Un 5 de diciembre del año 1574 se otorgaron las constituciones del antiguo Colegio de San Bernardino que se ubicó en la actual calle de Santo Tomé de la capital toledana. Estas constituciones se redactaron para el buen gobierno y funcionamiento del colegio y serían rubricadas por don Rodrigo Zapata, administrador perpetuo de la institución. El colegio recibía a estudiantes pobres para formarles y educarles; tomando las palabras del historiador Fernando Marías, fue el «único colegio mayor en el sentido moderno de la palabra» que hubo en Toledo en aquel siglo XVI. Lo fundó el canónigo de la catedral, don Bernardino Zapata y Herrera sobrino que fue del fundador de otra institución educativa con mucha solera, es decir, el Colegio de Santa Catalina; y de ahí que la advocación que tomara el colegio fuera la de San Bernardino de Siena. Realmente la fundación del mismo comenzó en 1565, cuando se otorgara el codicilo del fundador, aunque sería en 1569 cuando se obtuvo la Bula del Papa Pío V y finalmente en 1581 se nombraron los cuatro primeros colegiales, en época del Cardenal don Gaspar de Quiroga. El fin del colegio era «proteger, sostener y facilitar la instrucción de estudiantes universitarios, proporcionándoles los medios para que estudiasen con poco dispendio propio o menor, al menos, que otros de su misma condición…» El número de becas de la institución no podía ser mayor de doce, obligándose a que la mitad fuera para estudiantes de teología y la otra mitad para estudiantes de derecho. El emblema que llevaban los alumnos era una túnica talar de paño azul, con bonete negro cuadrado y una beca del mismo paño y color.

En cuanto al edificio donde se ubicó el colegio, se encontraba entre las actuales calles de Santo Tomé, Aljibillo y Rojas, ubicándose en la actualidad diversas casas particulares, un local de ocio -antaño el Teatro de San Bernardino o Teatro Moreno o Salón de Garcilaso- y un reconocido restaurante integrado perfectamente en la parte del edificio mejor conservada. Es importante saber que don Bernardino Zapata reutilizó el edificio que previamente habían ocupado los jesuitas. Dentro del adecentamiento y reforma que se hizo del edificio jesuita, destacamos la parte que realizó el cantero Juan de Villaverde, el cual talló las dieciséis columnas de granito -de pie y cuarto de diámetro- que son las mismas que hoy se encuentran en el patio del restaurante citado. Por lo que respecta a la fachada, añadiremos que fue encargada a Jorge Manuel Theotocópuli -hijo de El Greco- en 1612, el cual también debía de incluir en la fachada una figura de San Bernardino, que debía de colocarse sobre la puerta principal, en un nicho hoy inexistente y sobre el que se construyó el balcón actual. La talla del santo titular hoy la podemos encontrar en el patio interior y fue tallada finalmente por el escultor Alonso Sánchez. También en la fachada se ubicó una inscripción en latín hoy desaparecida, que decía lo siguiente: «Oh, jóvenes, recibid mi enseñanza mejor que el dinero: elegid la doctrina antes que el oro».

Desgraciadamente este colegio también sufrió los vaivenes de la Desamortización y sería suprimido en 1846, momento en el que sus rentas pasarían al Instituto de Segunda Enseñanza de Toledo, donde también se continuaría la labor educativa para los jóvenes toledanos; una buena parte de los enseres y objetos artísticos de aquel instituto, finalmente pasarían a engrosar los fondos del actual IES El Greco de Toledo (cuadros muebles, manuscritos y libros). Uno de los diversos elementos artísticos que se conservaban en el interior del colegio, es el conocido retablo de San Bernardino, obra del famoso pintor cretense, el cual se conserva hoy en el Museo de El Greco de Toledo, si bien durante un corto espacio de tiempo estuvo depositado en el Museo del Prado.  El Greco incluyó en el retablo la figura de tres mitras a los pies del santo, las cuales hacen referencia a los tres obispados a los que San Bernardino renunció, para seguir con su labor de predicación: Siena, Urbino y Ferrara. También aparece un bastón con el anagrama de Jesucristo (IHS). No podemos olvidar que el Colegio de San Bernardino de Toledo, fue junto al Colegio de Santa Catalina antes citado, el origen de los estudios superiores en nuestra ciudad y posteriormente el germen de lo que luego sería la Universidad de Toledo y finalmente nuestra querida Universidad de Castilla La Mancha (UCLM).